El Museo Nacional de los Ferrocarriles Mexicanos ocupa un espacio histórico que perteneció a las estaciones, patios y talleres del Ferrocarril Mexicano y del Mexicano del Sur, que a su vez formaron parte del enorme complejo ferroviario que se desarrolló en la ciudad de Puebla desde la segunda mitad del siglo XIX. Ahí operaron también el Ferrocarril Interoceánico y el Ferrocarril Industrial.

En la década de 1950, la ciudad había crecido tanto que fue necesario construir una nueva terminal alejada del entorno urbano, en la que se concentrarían las líneas ferroviarias antes mencionadas. Esto originó que la estación del Ferrocarril Interoceánico y el Mexicano del Sur fueran demolidas. Por otro lado, el área en la que funcionaron las estaciones de los Ferrocarriles Mexicano y Mexicano del Sur fue abandonada después del cierre definitivo de la primera en el año de 1974. El lugar fue invadido y utilizado como vivienda y mercado, hasta que en 1985 la empresa estatal Ferrocarriles Nacionales de México (FNM) dispuso del espacio para establecer allí el Parque Alameda de los Ferrocarriles, que en 1988 se convertiría en el Museo Nacional de los Ferrocarriles Mexicanos.